terça, 05 junho 2018 12:43

Cancro da bexiga: como é que a inovação terapêutica tem alterado o prognóstico dos doentes?

“Por ano, morrem em Portugal cerca de 900 doentes com cancro da bexiga avançado, pelo que a melhoria da qualidade e da oferta de tratamentos na doença metastática ou irresecável é fundamental”. Quem o afirma é a Dr.ª Ana Faria, médica oncologista do Hospital Beatriz Ângelo, que insiste que a deteção precoce continua a ser a melhor arma para a prevenção desta doença. Em entrevista ao My Oncologia, a especialista fala sobre como se tem processado a terapêutica dos diferentes tipos de cancro da bexiga até então e avança as inovações terapêuticas que têm surgido no combate a esta patologia.  

My Oncologia (MO) | É possível identificar quantos tipos de cancro da bexiga diferentes existem? Como se caracteriza cada um deles?

Dr.ª Ana Faria (AF) | Podemos caracterizar o cancro da bexiga de várias formas: tipo histológico, grau de agressividade, extensão de doença, etc.  Relativamente ao estadiamento (extensão de doença), caracterizamos os tumores da bexiga primeiro relativamente à extensão da invasão local (T, ou tamanho do tumor), ou seja, à espessura que as células malignas conseguem atravessar nas várias camadas que constituem a bexiga. Chamamos carcinomas in situ (Tis) quando as alterações malignas celulares se dão a um nível superficial, sem atingir profundidade; carcinomas papilares não invasivos (Ta), que são lesões polipóides intravesicais (crescem para dentro do lúmen da bexiga, mas não em profundidade); carcinomas não músculo invasivos (T1), quando ultrapassam a espessura da primeira camada do órgão (atingem submucosa), mas não invadem a camada muscular da bexiga; carcinomas músculo invasivos (T2-T4), quando atingem a camada muscular, mais externa, podendo até ultrapassá-la para outros orgãos anexos. Nos carcinomas músculo invasivos, habitualmente de alto grau, sabemos que o risco de as células malignas terem disseminação e atingirem outros órgãos fora da bexiga (gânglios, vísceras ou osso) é significativamente maior, por isso, caracterizamo-los ainda relativamente à extensão ganglionar (N, de node, inglês para gânglio) e à existência de metástases (M).  Relativamente ao subtipo histológico, o mais comum (>90%) é o carcinoma urotelial, antigamente chamado de carcinoma do epitélio de transição; é também aquele para o qual existem mais estudos e logo maior evidência clínica. Existem outros subtipos mais raros de carcinoma não urotelial, como o carcinoma epidermóide (mais comum em países com alta prevalência de infeção parasitária por schistosoma), adenocarcinoma, carcinoma micropapilar, carcinoma fusiforme, carcinoma de pequenas ou grandes células, células claras, entre outros, bastante mais raros.

Esta divisão em tumores não músculo-invasivos (Tis, Ta, T1) – cerca de 80% dos tumores ao diagnóstico - e músculo-invasivos (≥T2) – cerca de 20% - é a mais importante na avaliação do cancro da bexiga e o mais determinante para o tratamento destes tumores.

MO | Quais são os fatores de risco que podem contribuir para o cancro da bexiga?

AF | Existem fatores de risco independentes reconhecidos para o cancro da bexiga. Destes, os mais importantes são: o género (no sexo masculino é mais prevalente, numa relação de 4:1); a idade (entre os 60-80 anos o risco é superior); o tabaco (responsável por 50% dos casos de carcinoma urotelial. Ser fumador aumenta em três vezes o risco de incidência de carcinoma da bexiga, pela excreção urinária dos produtos de degradação do tabaco. Este risco é de tal forma importante que deixar de fumar durante cinco anos reduz o risco em 40%, mas não o elimina totalmente); a exposição ambiental (o contacto com substâncias potencialmente tóxicas no local de trabalho de forma prolongada - asbestos, processamento de alumínio ou ferro, tintas, anilina, etc. - aumenta em 20% o risco de cancro da bexiga); a inflamação crónica (no caso do carcinoma epidermóide da bexiga, a inflamação crónica, como litíase vesical, a algaliação crónica, a infecção parasitária (schistosoma) são factores de risco); a realização de radioterapia pélvica previamente – por exemplo, após tratamento de tumores do reto ou ginecológicos; utilização prévia de drogas potencialmente tóxicas – como, por exemplo, a ciclofosfamida, utilizada para tratamento de doença oncológica e não só.

MO | Manifesta-se de que forma? Como é feito o seu diagnóstico?

AF | O sintoma principal é a presença de sangue na urina, visível a olho nu (hematúria macroscópica), presente ao diagnóstico em 85% dos casos de carcinoma urotelial. Outros sintomas incluem os secundários à irritação das paredes da bexiga – dor a urinar (disúria) ou dor pélvica, aumento da frequência da micção (polaquiúria e urgência) e sensação de esvaziamento incompleto após urinar. Quando a doença está mais avançada, podem surgir sintomas de envolvimento de outros órgãos, como dores nos ossos, edemas assimétricos dos membros por compressão linfática ganglionar, nódulos nas virilhas, aumento do volume abdominal, perda de apetite e cansaço marcado.

O diagnóstico é feito inicialmente com recurso a cistoscopia (avaliação direta da bexiga, através da uretra, por um aparelho endoscópico), a qual se acompanha de citologia da urina (ou pesquisa microscópica de células malignas na urina). Se a cistoscopia identificar uma lesão, então é feita uma biópsia direta para análise microscópica, ou mesmo uma ressecção total da lesão através da uretra (ressecção transuretral-vesical – RTU-V), para analisar o grau de espessura (ou T) do tumor. Caso a citologia urinária venha positiva para células malignas sem que se veja lesão na cistoscopia, é obrigatória a exploração das restantes vias urinárias para pesquisar a origem primária das células. Exames de imagem, como tomografia computorizada (TC) ou ressonância magnética pélvica (RMN), são equacionados no caso de haver doença músculo-invasiva, para excluir a doença à distância (ou metastática, M1).

MO | Em que medida é que o diagnóstico precoce pode ajudar à prevenção do cancro?

AF | A maior parte dos carcinomas uroteliais, especialmente os que cursam com hematúria, são detetados numa fase precoce (não metastática) - cerca de 80-85% dos casos. Destes, os carcinomas uroteliais não músculo invasivos são os que têm melhor prognóstico, não só porque a sobrevivência aos cinco anos é superior aos carcinomas com invasão muscular, mas também porque os tratamentos são menos invasivos e com menos sequelas para o doente.  Significa isto que, quanto mais cedo o tumor for detetado, menor a agressividade dos tratamentos realizados (cirúrgicos ou médicos) e maior a sobrevivência associada ao diagnóstico (que vai desde 98% de doentes vivos aos cinco anos para os carcinomas in situ aos 3-5% para a doença metastática). Não havendo programas de rastreio eficazes para detecção de carcinoma urotelial, a população deve ser alertada para não fumar ou evitar ambientes em que haja fumo do tabaco, especialmente se tiver familiares com história de cancro da bexiga; estar atento a sinais e sintomas sugestivos, como sangue na urina, dor a urinar que não desaparece após tratamento com antibiótico, perda de peso, cansaço marcado, edemas assimétricos das pernas – e recorrer ao médico assistente sempre que os notar; procurar realizar junto do seu médico de família uma consulta anual em que sejam realizadas análises de rotina, que podem permitir identificar anemia ou sangue na urina indetectável a olho nu (hematúria microscópica).

MO | Atualmente, quais são os tratamentos possíveis? Como é que atuam?

AF | Há três focos principais no tratamento do cancro da bexiga, que dependem da extensão de doença, conforme já descrito:

Carcinoma não músculo invasivo da bexiga (Tis-T1):

Quando a doença é detectada nesta fase, o prognóstico é melhor e as opções de tratamento implicam menos morbilidade para o doente. O tratamento nesta fase passa por ressecção da lesão por via transuretral (RTU-V), sendo os tratamentos complementares realizados mediante o risco identificado (se doença de baixo risco, risco intermédio ou alto risco). Estes tratamentos complementares são baseados em instilações intravesicais de quimioterapia (Mitomicina C) ou imunoterapia (BCG), com duração dependente do risco. Se o risco for suficientemente alto, o tratamento pode passar por cirurgia de remoção da bexiga, chamada cistectomia.

Carcinoma músculo-invasivo, não metastático, ressecável (≥T2, M0):

A remoção da bexiga e dos gânglios linfáticos regionais – cistectomia radical - é o tratamento chave para carcinomas da bexiga que invadem a camada muscular da bexiga, que são operáveis e não têm metástases à distância, sendo esta a estratégia que confere melhor probabilidade de sobrevivência. Sabemos ainda que a realização de quimioterapia antes da cirurgia (quimioterapia neoadjuvante) reduz em 15% o risco de morte pela doença. Esta quimioterapia é baseada num fármaco chamado cisplatina, que apresenta efeitos secundários importantes, pelo que, idealmente, os doentes que realizam quimioterapia neoadjuvante devem ter o melhor estado geral possível. No caso dos doentes que realizam uma cistectomia sem realizar quimioterapia primeiro, é possível realizar quimioterapia após a cirurgia (estratégia adjuvante), sendo neste caso o benefício inferior.

No caso de o doente não apresentar condições físicas para suportar a quimioterapia com cisplatina, o tratamento pode passar por uma estratégia trimodal, ou seja, com remoção endoscópica (RTU-V) da maior quantidade de tumor possível (debulking) seguida de radioterapia (RT) e quimioterapia com fármacos que não a cisplatina (5-FU e Mitomicina C).

Carcinoma músculo-invasivo, metastático ou irresecável (≥T2, M1 – presença de metástases)

Quando a doença está numa fase avançada, a cirurgia deixa de ser uma opção, excepto em casos raros em que a vida do doente está em risco (como, por exemplo, hemorragia incontrolável). Nesta fase da doença, cuja mortalidade ronda os 90-95% aos cinco anos, o foco do tratamento é paliativo, e destina-se não só a prolongar a sobrevivência como a garantir a melhor qualidade de vida possível, sobretudo pelo controlo de sintomas associados à doença. Para este efeito utilizam-se tratamentos sistémicos, como a quimioterapia, com enfoque principal nos derivados de platina (cisplatina e carboplatina), tratamentos locais, como a radioterapia (para metástases ósseas, ganglionares ou hemorragia tumoral). Esta opção continua a ser a 1.ª linha mais eficaz no tratamento destes tumores. Tratamentos inovadores, como a imunoterapia, vieram trazer uma nova opção terapêutica para doentes com carcinomas uroteliais músculo invasivos da bexiga, quer nas situações em que os doentes não têm condições físicas para quimioterapia convencional com platinas, quer após progressão da doença a estes fármacos.

MO | Em que consiste o pembrolizumab? Que contributo traz ao tratamento do cancro da bexiga?

AF | O nosso sistema imunitário tem vários mecanismos que impedem as células de defesa (linfócitos) de reconhecer e atacar os tecidos saudáveis do corpo. Um destes mecanismos de checkpoint imunitário baseia-se numa proteína chamada proteína de morte programada -1 (PD-1), cuja ativação contribui para esta proteção natural. Bloquear esta proteína presente nas células tumorais, retira-lhes a proteção contra o nosso sistema imunitário, deixando-as desprotegidas e vulneráveis à eliminação pelos linfócitos. O pembrolizumab é um anticorpo monoclonal humanizado (anti-receptor da proteína PD-1), que atua deixando o cancro vulnerável ao próprio sistema imunitário do doente. Por não ser um fármaco tóxico por ação direta, não tem os mesmos efeitos secundários da quimioterapia, sendo habitualmente melhor tolerado. Os efeitos principais devem-se à ação do sistema imunitário contra os tecidos saudáveis, sendo necessária uma boa educação e vigilância do doente.

No cancro da bexiga, o pembrolizumab tem duas indicações terapêuticas distintas: tratamento de doentes cujo estado geral não permite quimioterapia convencional (1.ª linha), em que revelou taxas de resposta de 30%; tratamento de doentes cuja doença não respondeu a uma 1.ª linha de tratamento com quimioterapia convencional (2.ª linha), em que foi comparado com 3 esquemas diferentes de quimioterapia, sendo superior a todos eles na sobrevivência global (10.3 vs 7.4 meses), nas taxas de resposta (21 vs 11%), nos efeitos secundários (15 vs 43.9%) e no tempo até deterioração clínica (3.5 vs 2.3 meses).

É, por isso, um valioso contributo, numa doença cujo leque de opções é escasso.

MO | Qual é o panorama português em relação à eficácia do tratamento do cancro da bexiga?

AF | Cada vez mais apostamos na educação e sensibilização da população, para permitir detetar mais e mais precocemente o cancro da bexiga. Na doença local, o trabalho multidisciplinar entre o urologista, o oncologista e o radioncologista (bem como todas as especialidades de diagnóstico associadas) é cada vez mais valorizado e tem sido implementado na maioria dos hospitais que tratam esta patologia, com resultados progressivamente melhores nas taxas de sobrevivência.

Por ano, em Portugal, morrem cerca de 900 pessoas com cancro da bexiga avançado, pelo que a melhoria da qualidade e da oferta de tratamentos na doença metastática ou irresecável é fundamental. O papel da indústria farmacêutica, quer no desenvolvimento de ensaios clínicos em Portugal que permitem inclusão de doentes com cancro da bexiga, quer na disponibilização de fármacos inovadores no mercado (como a imunoterapia), tem contribuído para aumentar o leque de opções disponíveis para o doente, o que aumenta o optimismo com que encaramos o futuro desta patologia no nosso país. Numa perspetiva de saúde económica, atendendo ao custo destas novas terapêuticas, torna-se essencial criar mecanismos para identificar os doentes que melhor respondem, algo que, por enquanto, ainda não foi possível.

MO | Na sua perspetiva clínica, o que podemos esperar do futuro em termos do combate a doença oncológica?

AF | O cancro é uma doença altamente inteligente e adaptativa; mesmo dentro do mesmo órgão, do mesmo subtipo tumoral, não há apenas um tipo de cancro - cada um tem um conjunto diferente de mutações, como uma tapeçaria biológica de alta complexidade. Hoje em dia, conhecemos uma ínfima porção dessa tapeçaria, ou seja, das mutações associadas a cada tumor. Até agora, a ciência permitiu-nos desenvolver fármacos ou técnicas que atacam indiscriminadamente as células tumorais e as saudáveis (quimioterapia, radioterapia), ou ativam o sistema imunitário (imunoterapia) e, em alguns casos, fármacos que atacam preferencialmente as células tumorais pelas mutações que estas apresentam (como as terapêuticas-alvo). Mantendo a analogia com a tapeçaria, se compararmos estes tratamentos com um produto de limpeza, digamos que estamos a “limpar” apenas as fibras vermelhas, ou as amarelas, ou as azuis; há sempre uma porção infindável de cores que não estamos a conseguir tratar.

Na atualidade, os avanços procuram ser no sentido de obter as maiores taxas de resposta possível com os menores efeitos secundários possíveis, algo em que, em situações concretas, a imunoterapia conseguiu resultados promissores. A utilização experimental destes fármacos em outras linhas e mesmo em combinação com outras técnicas poderá trazer contributos interessantes.

Numa perspetiva futura, mas não inteiramente longínqua, o nosso aprofundar do desenho da tapeçaria tumoral – aquilo que é conhecido como Medicina de Precisão – vai permitir aos biólogos conhecer detalhadamente as mutações associadas a cada tumor e desenvolver não só testes de mapeamento genético individuais, como também criar e testar moléculas-alvo que possam tratar não uma, nem duas, nem três, mas várias cores da tapeçaria simultaneamente. É neste conhecimento aprofundado do tumor que reside o segredo da longa sobrevivência dos doentes com cancro.

 

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