terça, 04 julho 2017 17:13

Novos fármacos para o tratamento do cancro colorretal em fase avançada – uma luz ao fundo do túnel?

No âmbito dos Encontros da Primavera 2017, a Dr.ª Pilar García Alfonso, coordenadora dos tumores digestivos no Departamento de Oncologia do Hospital General Universitario Gregorio Marañón, em Madrid, apresentou uma palestra intitulada “Novas opções terapêuticas em doença avançada”, durante a sessão dedicada ao cancro colorretal. Focando-se em linhas de tratamento posteriores à primeira, a Dr.ª Alfonso apresentou um conjunto de dados sobre diferentes possibilidades terapêuticas, bem como a sua comparação e impacto no tratamento da doença. Aqui destacamos essencialmente os dados promissores relativos à trifluridina/tipiracilo (TAS-102), um novo fármaco oral composto pela trifluridina (análogo da timidina) e pelo tipiracilo (inibidor da timidina fosforilase [TPase]).

A Dr.ª Pilar Alfonso começou a sua apresentação por destacar o aumento notório sofrido pela mediana da sobrevivência global nos últimos anos em doentes com cancro colorretal metastizado, um valor que atualmente ronda os 30 meses. Curiosamente, a mediana da sobrevivência livre de progressão está hoje nos 11 meses, o que significa que mais de metade da sobrevivência global está condicionada por tratamentos de linhas posteriores à primeira. Neste contexto, a Dr.ª Alfonso começou por apresentar informação sobre o uso e sequência de tratamentos biológicos usados em segunda linha, nomeadamente anti-angiogénicos e anticorpos contra o recetor do fator de crescimento epidérmico (anti-EGFR). Realçou que ainda não há respostas definitivas sobre qual a melhor sequência terapêutica, sendo aceite que ambos os tratamentos biológicos melhoram a resposta dos doentes ao tratamento após um episódio de progressão.

Já no que diz respeito a terceiras e quartas linhas, as orientações da ESMO (European Society for Medical Oncology) sugerem os anti-EGRFs em monoterapia ou o cetuximab associado ao irinotecano, no caso de doentes RAS wild-type e BRAF wild-type e se estes anticorpos não tiverem sido usados em linhas prévias de tratamento, o regorafenib e a trifluridina/tipiracilo (TAS-102).

A Dr.ª Alfonso apresentou dados sobre o regorafenib e o TAS-102. O primeiro é um inibidor de cinases com um benefício modesto - mas significativo - nas sobrevivências global e livre de progressão em dois ensaios clínicos diferentes (CORRECT e CONCUR). No que diz respeito ao TAS-102, a especialista realçou os resultados do ensaio de fase 3 RECOURSE, em que doentes com cancro colorretal metastático, com pelo menos duas linhas prévias de tratamentos, foram aleatorizados para receber TAS-102 ou placebo1. Foi reportado um aumento da mediana da sobrevivência global de 5.2 meses (doentes tratados com placebo) para 7.2 meses (doentes tratados com TAS-102), estatisticamente significativo e com uma redução no risco de morte de 31%. Por outro lado, a taxa de sobrevivência aos 12 meses foi de 27.1% para os doentes tratados com TAS-102 e 16.6% para os doentes tratados com placebo. Também a proporção de doentes com doença controlada (definida como resposta total ou parcial ao tratamento ou estabilização da doença) foi de superior no grupo tratado com TAS-102 (44% vs. 16%). Finalmente, a mediana do tempo decorrido até os doentes atingirem um nível 2 ou superior no índice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) foi significativamente superior nos doentes tratados com TAS-102 (5.7 meses vs. 4 meses nos doentes tratados com placebo). No que diz respeito ao perfil de segurança, a Dra. Alfonso chamou a atenção para a ocorrência de neutropenia nos doentes medicados com TAS-102. Curiosamente, estas ocorrências parecem ter algum poder preditivo, já que uma análise post-hoc destes dados mostrou uma associação entre a ocorrência de neutropenia de grau 3 ou superior e um maior efeito do TAS-102 na sobrevivência global.

Em jeito de conclusão, a Dr.ª Alfonso referiu que muito embora seja claro que o aumento de linhas terapêuticas tem conduzido a um aumento da sobrevivência global, não há ainda um racional claro para selecionar o regorafenib ou o TAS-102 em fases adiantadas do cancro colorretal. Existe um estudo retrospetivo sobre o regorafenib e está em andamento outro sobre o TAS-102 (COU-L): ambos pretendem identificar quais os fatores associados a uma melhor resposta a estes fármacos. Para além disto, a Dr.ª Alfonso realçou também a necessidade de identificar biomarcadores que possam ajudar a fazer a descriminação entre os doentes e selecionar os tratamentos: mutações com impacto no metabolismo da timidina poderão ser de particular interesse neste contexto.

1. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-1919.

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