segunda, 06 agosto 2018 15:23

Da análise de um único marcador genético ao perfil genómico compreensivo

No segundo dia da 10.º edição da reunião Personalised Healthcare in Oncology, organizada pela Roche, o Prof. Doutor José Carlos Machado explicou a evolução dos testes genéticos, desde os seus primórdios, com a análise de um ou poucos genes, até à atualidade, com a análise de uma multiplicidade de biomarcadores, como consequência do aparecimento da Next Generation Sequencing.

A compreensão dos fenómenos biológicos associados à evolução tumoral, como alterações genéticas, permitiu a posterior translação para intervenções clínicas e terapêuticas. Inicialmente, a análise de biomarcadores restringia-se a 1-5 genes como rotina clínica na patologia. No entanto, o aumento do número de biomarcadores identificados e a necessidade de serem estudados em simultâneo, levantou alguns problemas práticos relacionados com as técnicas existentes, tais como limitação do tecido para obtenção de diferentes fontes de material biológico (ADN vs ARN) e aumento do custo da análise. “Com base nesta realidade, houve a necessidade de se encontrar soluções metodológicas mais práticas e eficazes para o estudo de painéis de cancro e a Next Generation Sequencing (NGS) foi a resposta a estes problemas”, sublinhou o Prof. Doutor José Carlos Machado, diretor do IPATIMUP Diagnósticos. “Esta metodologia permite estudar múltiplas alterações em simultâneo, como mutações e amplificações a partir da análise do ADN, e rearranjos de genes a partir da análise de ARN; poupar material; e obter uma resposta rápida, com especificidade e sensibilidade adequadas”, acrescentou.

O especialista realçou que, “para além das mutações driver, responsáveis pelos saltos na diferenciação da progressão do cancro, existe a acumulação de muitas outras mutações, denominadas mutações passenger, que não são responsáveis pela alteração do comportamento das células tumorais”. Milholland et al. (Nat Comms, 2017) publicaram um estudo que demonstra que “em média, é esperado uma mutação por cada divisão celular, ou seja, quanto mais velho o doente for, maior o número de alterações acumuladas, especialmente em tecidos muito proliferativos como a pele, o trato respiratório e o trato intestinal”. Isto explica o facto de Zik-Zainal S et al. (Cell, 2012), quando sequenciaram o genoma completo de um tumor do cancro da mama, terem identificado cerca de 70.000 mutações, das quais “cinco mutações eram provavelmente driver e as restantes eram mutações passenger”. Desta forma, “o cancro continua a ser explicado por um conjunto muito restrito de mutações que muda o comportamento celular, todavia, a complexidade genética tumoral é muito superior”. O potencial clínico das mutações passenger assenta no facto de gerarem peptídeos diferentes dos do próprio indivíduo, havendo a possibilidade de alguns desses peptídeos originarem novos antigénios (neo-antigénios) que podem induzir a destruição das células tumorais por parte do sistema imunológico. “Vários estudos mostraram que a carga mutacional está associada a melhor resposta à terapia com inibidores de checkpoints imunológicos. O especialista frisou ainda que, na atualidade, os testes genéticos não se focam única e exclusivamente em mutações dirigidas, mas sim, na análise do genoma da célula tumoral, “de maneira a obter algumas informações relativas à questão da imunoterapia”. Além do mais, “para cada antigénio há um TCR específico e provavelmente num futuro próximo vai-se começar a estudar, igualmente, a variabilidade genética dos recetores das células T que se encontram infiltradas no tumor”. Consequentemente, “os painéis NGS vão ficando cada vez mais abrangentes”, concluiu.

A reter:

Perfil Genómico Compreensivo

·         Teste único que deteta todas as classes de alterações genómicas para os tumores sólidos

·         Resultados incluem instabilidade de microssatélites (MSI), carga tumoral e outras métricas que possam ajudar na decisão da escolha da imunoterapia

·         Sensibilidade e especificidade para deteção de alterações de baixa frequência

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